Proteine progettato al computer programmati per disarmare varietà di virus influenzali

 

Nanowerk Notizie ) proteine ​​progettato al computer sono in costruzione per combattere l’influenza. I ricercatori stanno dimostrando che le proteine ​​presenti in natura, ma che normalmente non legano l’influenza, può essere progettato per fungere da ampio spettro di agenti antivirali contro una varietà di ceppi di virus influenzali, compreso pandemia di influenza H1N1.

“Una di queste proteine ​​ingegnerizzate ha una influenza-combattimento potenza che rivaleggia con quella di alcuni anticorpi monoclonali umani”, ha detto il dottor David Baker, professore di biochimica presso l’Università di Washington, in un rapporto in Nature Biotechnology ( “Ottimizzazione di affinità, specificità e la funzione di inibitori influenzali progettati utilizzando sequenziamento profondo “ ).

 

Un ceppo H3N2 del virus dell’influenza. Il virus è di circa 120 nanometri, o una decina millesimo di millimetro, di diametro.

Baker team di ricerca sta compiendo passi da gigante per ottimizzare la funzione del progettato al computer inibitori influenzali. Queste proteine ​​sono costruite tramite modelli al computer per adattarsi squisitamente in uno specifico nano-dimensioni di destinazione sui virus influenzali. Legandosi la 

regione di destinazione come una chiave in una serratura, che impedire al virus di cambiare forma, una tattica che il virus utilizza per infettare le cellule viventi. Gli sforzi di ricerca, simile ad aggancio una stazione spaziale, ma a livello molecolare, sono rese possibili dai computer in grado di descrivere i paesaggi di forze in gioco su scala submicroscopica.

Baker a capo del nuovo Istituto per il Centro Protein Design presso l’Università di Washington. I biochimici, gli scienziati informatici, ingegneri e medici specialisti del centro sono l’ingegneria nuove proteine ​​con nuove funzioni per scopi specifici nel campo della medicina, protezione ambientale e altri campi. Le proteine ​​alla base di tutte le normali attività e le strutture delle cellule viventi, e anche a regolare le azioni della malattia di agenti patogeni come i virus. La formazione di proteine ​​anomale e le interazioni sono anche implicati in molte malattie ereditarie e poi la vita croniche.

Poiché l’influenza è una grave preoccupazione per la salute pubblica in tutto il mondo grazie ai suoi spostamenti e derive genetiche che periodicamente diventano più virulento, l’influenza è uno degli interessi principali degli Istituti per la progettazione di proteine ​​ed i suoi collaboratori negli Stati Uniti e all’estero. I ricercatori stanno cercando di soddisfare l’urgente necessità di migliori terapie per la protezione contro questo virus molto adattabile ed estremamente infettivo. Vaccini per i nuovi ceppi di influenza vorranno mesi per sviluppare, testare e produrre, e non sono utili per chi è già malato. Il tempo di risposta lunghi per la creazione di vaccini e la distribuzione è snervante quando un ceppo più letale emerge improvvisamente e si diffonde rapidamente. La velocità di trasmissione viene accelerato dalla mancanza di immunità diffusa nella popolazione generale per l’ultima forma del virus.

Trackers riferimento ai ceppi influenzali per la loro sottotipi H e N. H sta per emoagglutinine, che sono le molecole sul virus influenzale che gli permettono di invadere le cellule delle vie respiratorie. Molecole di emoagglutinina del virus attribuiscono alla superficie delle cellule che rivestono il tratto respiratorio.Quando la cellula cerca di inghiottire il virus, si commette l’errore di disegnare in una posizione più acido. Il calo variazioni di pH la forma della emoagglutinina virale, permettendo così al virus di fondersi alla cella e aprire una voce per l’RNA del virus ‘di entrare e iniziare a fare nuovi virus. Si ipotizza che la proteina Baker Lab inibisce questo cambiamento di forma associando l’emoagglutinina in un orientamento ben preciso e mantiene quindi il virus di invadere le cellule.

Baker e il suo team ha voluto creare farmaci antivirali in grado di reagire contro una vasta gamma di sottotipi H, in quanto la sua versatilità potrebbe portare ad una terapia globale per l’influenza. In particolare, i virus che hanno emoagglutinine del sottotipo H2 sono responsabili della pandemia mortale del 1957 e ha continuato a circolare fino al 1968. Le persone nate dopo tale data non sono stati esposti a virus H2. L’influenza aviaria è recente una nuova versione di emoagglutinina H1. I dati suggeriscono che Baker proteine ​​si legano a tutti i tipi del Gruppo I emoagglutinina, un gruppo che include non solo H1 H2, ma la pandemia e ceppi H5 dell’influenza aviaria.

Riconoscendo l’importanza di terapie antinfluenzali nuovi sicurezza nazionale ed internazionale, Defense Advanced Research Projects Agency e la Defense Threat Reduction Agency finanziato questo lavoro, insieme al National Institutes of Health dell’Istituto Nazionale per le allergie e le malattie infettive. I ricercatori hanno anche utilizzato la Advanced Photon Source di Argonne National Laboratories in Illinois, con il sostegno del Dipartimento di Energia, Scienze di base di energia.

I metodi sviluppati per la progettazione di proteine ​​influenza inibitore, Baker ha detto, potrebbe essere “un percorso potente inibitori o leganti per ogni patch di superficie su qualsiasi obiettivo di interesse desiderato.” Ad esempio, se un agente patogeno nuova malattia si pone, gli scienziati potrebbero capire come interagisce con le cellule umane o di altri host a livello molecolare. Gli scienziati potrebbero quindi utilizzare l’interfaccia progettazione di proteine ​​per generare una diversità di piccole proteine ​​che predicono avrebbe bloccato superficie di interazione del patogeno.

I geni per un gran numero dei più promettenti, progettato al computer proteine ​​potrebbero essere testati utilizzando cellule di lievito. Dopo ulteriori studi di chimica molecolari di trovare la migliore legame tra queste proteine, quelli potrebbe essere riprogrammata in laboratorio a subire mutazioni, e tutte le forme mutate può essere memorizzato in una “libreria” di una approfondita analisi dei loro amminoacidi , architettura molecolare e legami di energia. Le tecnologie avanzate che permettono agli scienziati di pollice rapidamente attraverso la libreria di cogliere quelle piccole proteine ​​che si attaccavano alla superficie del patogeno bersaglio con estrema precisione. I finalisti saranno selezionati da questa piscina per eccellere a fermare l’agente patogeno di legarsi a, entrare e infettare le cellule umane o animali.

L’uso di sequenziamento profondo, la stessa tecnologia attualmente utilizzata per genomi sequenza umana a buon mercato, era particolarmente cruciale nella creazione di mappe dettagliate relative alla funzione di sequencing. Queste mappe sono stati usati per riprogrammare la progettazione per ottenere una più precisa interazione tra la proteina inibitore e la molecola virus. Ha inoltre permesso agli scienziati, hanno detto, “per scavalcare in colli di bottiglia” per migliorare l’attività del legante. Erano in grado di vedere come piccoli contributi di molti piccoli cambiamenti nelle proteine, troppo difficili da individuare singolarmente, potrebbero, insieme, creano un raccoglitore con forza di attacco migliore.

“Prevediamo che il nostro approccio che unisce design computazionale seguita dalla mappatura completa panorama energetico,” ha detto Baker, “sarà molto utile nella generazione ad alta affinità e ad alta specificità leganti a una vasta gamma di obiettivi per l’utilizzo nelle terapie e diagnostica”.

Timothy Whitehead e Aaron Chevalier, entrambi membri del laboratorio Baker, ha portato l’influenza progetto inibitore della proteina. Whitehead è ora presso la Michigan State University. Altri ricercatori del progetto sono stati Yifan Song, Cyrille Dreyfus, J. Sarel Fleishman, Cecilia De Mattos, Chris A. Myers, Hetunandan Kamisetty, Patrick Wilson e Ian Blair.

Fonte: Per Leila Gray, University of Washington